Proyecto Aquiles determina vulnerabilidades en cáncer de ovario; Estudio del genoma-escala de 100 líneas celulares revela cánceres...

ScienceDaily (11 de julio de 2011): Cáncer no es invencible, pero sus debilidades pueden ser difíciles de detectar. Un esfuerzo conocido como proyecto Aquiles--el guerrero griego cuya uno vulnerabilidad llevado a su anulación--el nombre se lanzó para desarrollar de manera sistemática de identificar estos puntos débiles. En su esfuerzo más grande y más completo hasta la fecha, los investigadores de la Broad Institute of MIT y Harvard y el Instituto de cáncer Dana-Farber examinan células de más de 100 tumores, incluyendo 25 tumores de cáncer de ovario, para desenterrar los genes que dependen los cánceres. Uno de estos genes, PAX8, se altera en una fracción importante de tumores ováricos--casi una quinta parte de los encuestados en el estudio.

Sus resultados aparecen en línea el 11 de julio en los procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

"En este proyecto, estamos buscando todos los talones de Aquiles de cáncer. Es decir, estamos buscando cualquier instancia donde desactivar un gen y afectan la supervivencia de las células cancerosas,"dijo William Hahn, senior asociada a miembros de la amplia y profesor asociado en Dana-Farber y Harvard Medical School. Los investigadores silenciaron o suprimir miles de genes con horquilla breves ARN (shRNAs), que ofrecen una forma de predecir el efecto de un medicamento o terapia que dirige genes individuales.

Recientemente, los investigadores involucrados en otro proyecto importante de cáncer, el cáncer genoma Atlas (TCGA), informaron que 1.800 genes en el genoma del cáncer de ovario se amplifican repetidamente, o presentan en copias adicionales. El equipo de proyecto Aquiles silenciados genes más de 10.000 en su búsqueda de aquellos que son necesarios para que las células cancerosas crecer y sobrevivir. Aprovechando los datos TCGA, los investigadores podrían determinar rápidamente cuáles de estos 1.800 genes son esenciales para el crecimiento de tumor de ovario.

Hahn describe la convergencia de estos dos proyectos en el Instituto de amplia como la que representa un cambio fundamental en la investigación del cáncer. "No sólo podemos caracterizar qué genes son mutados o alterados, pero también al mismo tiempo nos permitirá evaluar funcionalmente que aquellos son importantes", dijo.

El equipo utilizó un grupo de más de 54.000 shRNAs desde la biblioteca desarrollada por plataforma de la amplia de RNAi. "Los métodos que hemos desarrollado en la plataforma de RNAi hacen prácticas y relativamente barata de pantalla shRNAs a escala genómica y fue nuestro primer ámbito de aplicación en la investigación del cáncer," dijo David Root, director de la plataforma de RNAi. "La escala hasta las líneas 100 celulares informó en este más reciente papel fue un gran desafío, pero también hemos visto una gran oportunidad. Con datos sobre muchas más líneas de celulares, tendríamos mucho, mucho mayor poder para identificar objetivos de cáncer funcionalmente importante."

Las últimas investigaciones de proyecto Aquiles también aborda una cuestión fundamental en biología del cáncer. Durante décadas, ha sido clasificado cáncer basado en tejido de origen, pero en los últimos diez años, muchos científicos han sugerido que puede ser más revelador para clasificar los tumores basados en mutaciones genéticas, independientemente de donde comenzó el cáncer.

"Muchos de nosotros en el campo de la genómica--incluido yo mismo--estaban pensando que tal vez algún día, nos no importa los órganos procedentes de cánceres, que sólo se preocupa de las mutaciones genéticas que las impulsan,", dijo Hahn. "Lo que está saliendo de TCGA y nuestro trabajo de proyecto Aquiles es que ese linaje seguirá siendo importante".

Sospechosos de Hahn en algunos casos, esto puede tener que ver con la forma en que desarrollan sistemas de órganos diferentes. Uno de los principales genes que el equipo de proyecto Aquiles detectado en las células de cáncer de ovario es PAX8, que juega un papel importante en el desarrollo del sistema reproductivo femenino. Encontraron demasiadas copias de PAX8 en 16 por ciento de los cánceres de ovarios examinaron. En las líneas celulares donde se sobreexpresa PAX8, suprimir PAX8 llevó a la muerte celular.

Además de sus resultados en cáncer de ovario, los investigadores encontraron que busca en los tipos de cáncer puede revelar los genes que causan el cáncer, pero sólo si un gran número de muestras se considera.

"Una forma tradicional de hacer estos experimentos era comparar una línea celular frente a otra línea celular,", dijo Hahn. "Cuando se prueba, resulta que no es una manera muy sólida de hacer las cosas. Lo que mostramos en este artículo es que si tiene ocho o nueve líneas celulares que compara uno contra el otro, entonces su confianza en los candidatos que surjan aumenta."

En los próximos meses, Hahn y su equipo planean seguir el resultado de PAX8. Aunque el gen codifica un factor de transcripción, una clase de proteínas de control maestro que han pessimistically denominada "undruggable", los investigadores se equipo con plataforma de biología química de amplia para mirar a través de cientos de miles de compuestos únicos para encontrar uno que pueden neutralizar PAX8. "PAX8 es un factor de transcripción y se considera un objetivo difícil o imposible hacer drogas contra pero que es exactamente el tipo de proyecto que le gusta tomar, la amplia", dijo Hahn.

Mientras tanto, el laboratorio de Hahn, plataforma de RNAi y otros investigadores amplios más se basan en la estrategia de proyecto Aquiles, muchas más líneas de celda de detección y elaboración de nuevos métodos de análisis para designar a prometedor destino genes en diferentes tipos de cáncer.

Todos los datos generados por el proyecto Aquiles está públicamente disponible en http://www.broadinstitute.org/IGP. Los esfuerzos del proyecto Aquiles fueron posible mediante el apoyo de: institutos nacionales de salud subvenciones R33 CA128625, RC2 CA148268 y CA112962 U54, Novartis Pharmaceuticals, Richard Hunt y la Fundación de Snyder H. l..

Origen de historia:

La historia anterior es extraída (con adaptaciones editoriales ScienceDaily personal) de los materiales proporcionados por Broad Institute of MIT y Harvard, vía EurekAlert!, un servicio de AAAS.

Referencia de diario:

Hiu ala Cheung, Glenn S. Cowley, Barbara A. Weir, Jesse S. Boehm, Scott Rusin, Justine A. Scott, Alexandra East, Levi D. Ali, Patrick H. Lizotte, Terence C. Wong, Guozhi Jiang, Jessica Hsiao, Craig H. Mermel, Gad Getz, Jordi Barretina, Shuba Gopal, Pablo Tamayo, Joshua Gould, Aviad Tsherniak, Nicolas Stransky, Biao Luo, Ren Yin, Ronny Drapkin, Sangeeta N. Bhatia, Jill P. MesirovLevi A. Garraway, Matthew Meyerson, Eric S. Lander, David e. Root, William C. Hahn. Investigación sistemática de vulnerabilidades genéticas a través de líneas de células de cáncer revela las dependencias específicas de linaje en cáncer de ovario. Actas de la Academia Nacional de Ciencias, 2011; DOI: 10.1073/pnas.1109363108

Nota: Si no se indica ningún autor, la fuente es citada en su lugar.

Descargo de responsabilidad: este artículo no pretende ofrecer consejo médico, diagnóstico o tratamiento. Opiniones expresadas aquí no reflejan necesariamente los de ScienceDaily o su personal.